外泌体在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的生物发生和诊断价值尚不清楚。
2021年11月3日，青岛大学庄立琨及Xin Yongning共同通讯在Science Advances在线发表题为“Lipid-induced DRAM recruits STOM to lysosomes and induces LMP to promote exosome release from hepatocytes in NAFLD”的研究论文，该研究发现NAFLD患者的血浆外泌体水平高于健康对照组。损伤调控的自噬调节剂（DRAM）被确定为与NAFLD患者外泌体分泌相关的基因之一。然后，使用敲除小鼠模型和敲除细胞模型，DRAM的缺失或敲低下调了肝细胞的外泌体分泌。
DRAM敲除逆转了高脂肪饮食诱导的外泌体分泌增加。此外，DRAM敲低抑制了脂肪酸（FA）诱导的溶酶体膜透化，溶酶体抑制剂逆转了DRAM敲除小鼠外泌体释放的下调。最后，FA诱导的DRAM与stomatin相互作用并促进其溶酶体定位以增强肝细胞的外泌体分泌。总之，该研究揭示了DRAM介导的外泌体分泌机制，并为血浆外泌体作为NAFLD的潜在生物标志物提供了基础。
以肝细胞脂肪过多沉积为特征的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的临床病理综合征。NAFLD的自然病程从NAFL到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者可能发展为肝硬化和肝细胞癌。NAFLD正在成为慢性肝病的最常见原因之一，也是肝移植的主要原因之一 。因此，NAFLD的早期诊断尤为重要。目前诊断NAFLD的金标准是肝活检，但它是一种侵入性检查，有出血、疼痛甚至死亡的风险。血浆生物标志物在临床筛查中具有快速便捷的优势，迫切需要寻找一种具有高灵敏度和特异性的血浆生物标志物用于诊断NAFLD。目前，许多研究发现细胞外囊泡(EVs)及其内容物可能是疾病的潜在生物标志物。EVs是细胞分泌的膜性囊泡，根据其产生途径和大小主要分为微囊泡和外泌体。外泌体是大小为30至150 nm的囊泡，它们源自多泡体(MVB)，并通过MVB与质膜的融合而释放。外泌体包含许多生物分子，如蛋白质、DNA和RNA，它们是细胞通讯的关键媒介。
NAFLD发生过程中DRAM在肝细胞外泌体分泌中的作用示意图（图源自Science Advances）
以往的研究表明，外泌体的数量和含量可以反映释放它们的细胞的生理或病理状态，外泌体可以通过其内容影响受体细胞的行为。外泌体的数量可用作HIV感染患者认知障碍的潜在生物标志物，外泌体的数量与非小细胞肺癌的病理分期呈正相关，对预后有指示作用。这些研究表明外泌体的数量在疾病的发展过程中可能会发生变化，并可能成为疾病的潜在生物标志物。先前的研究表明，高脂肪饮食(HFD)治疗的小鼠和脂肪酸(FA)治疗的肝细胞的外泌体显著增加。使用基因表达综合（GEO）数据库和基因集富集分析（GSEA）筛选出损伤调节自噬调节剂（DRAM）作为与NAFLD患者外泌体分泌呈正相关的基因之一。DRAM是一种溶酶体蛋白，受TP53调节。研究还表明，FA可以诱导肝细胞中DRAM的表达增加。这些提示DRAM可能与NAFLD的外泌体分泌和疾病进展有关。在这项研究中，旨在研究DRAM在NAFLD发生期间外泌体释放中的作用和机制。使用GEO数据库和GSEA，DRAM被确定为与NAFLD患者外泌体分泌相关的基因之一。使用CRISPR-Cas9技术构建DRAM敲除小鼠，结果表明DRAM缺失可抑制HFD诱导的外泌体释放。进一步的研究表明，脂质诱导的DRAM可以将stomatin (STOM)募集到溶酶体，导致溶酶体膜透化(LMP)，并进一步促进外泌体从肝细胞中释放。这些数据可以为脂质诱导肝细胞释放外泌体提供DRAM介导的机制，血浆外泌体的数量可作为NAFLD患者的诊断指标之一。
